L’atrophie musculaire spinale (SMA) est une maladie génétique rare qui nuit à la capacité d’une personne à contrôler ses mouvements musculaires. La plupart des types de SMA sont diagnostiqués chez les nourrissons, mais la maladie commence parfois à l'âge adulte.
Il n’existe actuellement aucun remède pour la SMA, mais la Food and Drug Administration (FDA) a récemment approuvé plusieurs nouveaux traitements pour les SMA de type 1 et de type 2, y compris des thérapies géniques innovantes, avec de nombreux autres traitements potentiels à l'horizon.
Types de SMA
Les mutations du gène SMN1 provoquent la SMA. Le nombre de copies d'un autre gène, connu sous le nom de SMN2, affecte la gravité de la maladie. SMN1 et SMN2 fournissent des instructions pour fabriquer une protéine appelée neurone moteur de survie (SMN).
La SMN est nécessaire pour maintenir les motoneurones, les cellules qui transmettent les signaux du cerveau et de la moelle épinière, indiquant aux muscles de se contracter et permettant au corps de bouger.
Les symptômes de la SMA comprennent:
- bras et jambes faibles
- incapacité à se tenir debout ou à s'asseoir sans soutien
- problèmes de respiration
En fonction du nombre de copies de SMN2 qu'une personne possède, il existe plusieurs types différents de SMA.
Type 1 SMA
Les personnes atteintes de SMA de type 1 n'ont généralement que deux gènes SMN2.
Le SMA de type 1 est la forme la plus courante et la plus sévère de SMA. Les symptômes de l'AMS de type 1, également connue sous le nom de maladie de Werdnig-Hoffman, ont tendance à apparaître dans les 6 premiers mois après la naissance.
L'espérance de vie des enfants atteints de ce type de SMA était d'environ 2 ans. Cependant, les perspectives s'améliorent grâce aux nouveaux traitements. Maintenant, les enfants diagnostiqués avec ce type de SMA peuvent survivre pendant un certain nombre d'années.
Type 2 SMA
Les personnes atteintes de SMA de type 2 ou intermédiaire ont généralement trois gènes SMN2 ou plus. Les symptômes de l'AMS de type 2 commencent généralement lorsqu'un bébé a entre 7 et 18 mois.
Types moins courants
La SMA de type 3, également appelée SMA d'apparition tardive, ou maladie de Kugelberg-Welander, est une forme moins sévère de SMA. Les symptômes commencent généralement après l'âge de 18 mois.
Les symptômes du SMA de type 4, ou apparaissant à l'âge adulte, commencent généralement au début de l'âge adulte, le plus souvent après l'âge de 35 ans.
Il existe également d'autres formes moins courantes de SMA qui sont causées par des mutations dans d'autres gènes.
Recherche et essais cliniques
La recherche de nouveaux traitements pour la SMA est en cours.
De nombreux chercheurs pensent qu'il faudra une combinaison de traitements pour en tirer le meilleur parti.
Actuellement, divers mécanismes sont à l'étude. Ceux-ci inclus:
Correction du gène SMN1
La société pharmaceutique Novartis fabrique onasemnogene abeparvovec-xioi (Zolgensma), un médicament intraveineux destiné à traiter la SMA chez les enfants de moins de 2 ans.
La société étudie un médicament similaire qui serait administré par voie intrathécale (injecté dans le liquide entourant la moelle épinière). Cette méthode de livraison pourrait rendre cette option de traitement disponible pour les patients SMA plus âgés.
Les chercheurs étudient également l'utilisation d'une nouvelle technologie d'édition de l'ADN appelée CRISPR / Cpf1 pour convertir le gène SMN2 en un gène de type SMN1. Cette recherche en est à ses débuts, mais elle pourrait potentiellement aboutir à un remède si elle s'avère efficace comme traitement chez l'homme.
Modifier les gènes SMN2
Novartis travaille également sur un médicament appelé branaplam (LMI070), qui vise à augmenter la quantité de protéine SMN fonctionnelle produite par le gène SMN2. L'agent est actuellement étudié dans de petits essais de phase I et de phase II chez des nourrissons atteints de SMA de type 1.
Shift Pharmaceuticals développe un médicament appelé E1v1.11, qui vise à traiter tous les types de SMA en utilisant le propre génome d’une personne pour augmenter la production de protéines SMN.
E1v1.11 est un oligonucléotide antisens (ASO) actuellement en expérimentation animale.
Cibler la fonction musculaire
Cytokinetics et Astellas Pharma développent reldesemtiv, un activateur rapide de la troponine des muscles squelettiques (FSTA) qui conduit à une augmentation de la capacité des muscles squelettiques à se contracter.
L'agent a déjà montré des résultats prometteurs pour les personnes atteintes de SMA de type 2, de type 3 et de type 4 dans un essai clinique de phase II.
Apitegromab, développé par Scholar Rock, améliore la croissance musculaire en inhibant l'activation d'un inhibiteur de croissance musculaire appelé myostatine.
Ce médicament vise à améliorer la fonction motrice chez les personnes atteintes de SMA. Un essai de validation de principe de phase II est en cours chez des personnes atteintes de SMA de types 2 et 3. Une analyse intermédiaire de l'essai a déjà montré des avantages potentiels, et davantage de données devraient être publiées cette année.
Biogen, le fabricant du nusinersen (Spinraza), développe également BIIB110 (piège à ligand ActRIIA / B). Cet agent inhibe à la fois la myostatine et les facteurs connexes connus sous le nom d'activines. Il est actuellement en phase de développement.
Il est important de noter que le ciblage du muscle ne résout pas le problème génétique sous-jacent qui cause la SMA. Par conséquent, les médicaments qui améliorent la fonction musculaire sont plus susceptibles d'être utilisés en combinaison avec d'autres thérapies agissant sur les gènes SMN.
Protéger les motoneurones
Les motoneurones sont les cellules nerveuses qui se détériorent chez les personnes atteintes de SMA. Les chercheurs cherchent à trouver de nouvelles thérapies qui empêchent les motoneurones de devenir dysfonctionnels.
Ces types de thérapies, en cas de succès, seront probablement utilisés en combinaison avec d'autres médicaments qui s'attaquent au problème génétique sous-jacent de la SMA.
Options de traitement actuelles
Trois médicaments ont été approuvés pour la SMA.
Nusinersen (Spinraza)
Spinraza a été approuvé par la FDA en 2016 pour traiter toutes les formes de SMA chez les enfants et les adultes.
C’est un oligonucléotide antisens qui agit en augmentant la production de la protéine SMN pleine longueur et est administré par voie intrathécale (injecté dans le liquide entourant la moelle épinière) en tant que traitement unique.
Spinraza s'est avéré bénéfique chez environ 40% des patients atteints de SMA infantile de type 1 qui en ont reçu.
Onasemnogène abeparovec-xioi (Zolgensma)
Zolgensma, approuvée en 2019, est une thérapie génique approuvée pour traiter uniquement les enfants de moins de 2 ans atteints de SMA. Avec cet agent, un vecteur viral délivre un gène SMN humain fonctionnel aux motoneurones.
Risdiplam (Evrysdi)
Evrysdi a été approuvé par la FDA en 2020 pour traiter la SMA chez les patients âgés de 2 mois et plus. Il s’agit d’un modificateur d’épissage SMN2 à petite molécule administré par voie orale.
Autres traitements
Plusieurs autres thérapies peuvent aider à réduire la faiblesse musculaire et améliorer l'indépendance des personnes atteintes de SMA, notamment:
- thérapie physique
- ergothérapie
- réhabilitation
- les appareils fonctionnels, tels que les appareils orthopédiques, les orthèses et les fauteuils roulants
Perspectives
Le timing est critique en ce qui concerne les traitements SMA. Des études ont montré que de nombreux nouveaux traitements fonctionnent mieux avant que les enfants ne commencent à avoir des symptômes, ou dès que possible après le diagnostic, par rapport à ceux qui attendent pour commencer le traitement.
De nouveaux traitements approuvés au cours des dernières années ont offert aux personnes atteintes de SMA des améliorations de la fonction motrice et une durée de vie prolongée pour celles atteintes des formes les plus sévères de SMA.
Bien qu’il n’existe actuellement aucun remède contre la SMA, des recherches importantes sont en cours. Au fur et à mesure que les chercheurs en apprendront davantage sur l'édition de gènes et d'autres approches pour traiter les causes génétiques sous-jacentes de la SMA, le scénario est susceptible de changer rapidement.
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