Bob Geho se décrit comme un «évangéliste du foie» lorsqu'il s'agit d'améliorer les soins du diabète. C’est parce qu’il a une mission sacrée pour que l’insuline soit mieux absorbée dans le corps des personnes handicapées (personnes atteintes de diabète), en utilisant la nanotechnologie ciblant cet organe.
L'homme de 50 ans de Cleveland, OH, vit également lui-même avec le type 1, diagnostiqué à l'université au début des années 90. Ce fut un moment qui a changé sa vie qui a non seulement changé la façon dont il pensait à sa propre santé, mais l'a également mis sur un chemin de carrière dans la science médicale que son père avait ouvert avant lui.
Aujourd'hui, il est PDG de la start-up Diasome Pharmaceuticals, basée à Cleveland, qui développe une nanotechnologie connue sous le nom de HDV (abréviation de Hepatocyte Directed Vesicles), qui serait injectée sous forme de complément d'insuline ou avalée sous forme de pilule. Il se fixerait à l’insuline, ce qui ferait en sorte que le médicament soit mieux absorbé dans les cellules métaboliques du foie (plutôt que dans les muscles ou la graisse) avant d’être relâché dans la circulation sanguine.
En bref, ce composé ciblé sur le foie pourrait changer la donne dans le fonctionnement de l'insuline - car si le médicament sauve évidemment des vies, obtenir le bon dosage est un défi de taille, lourd de conjectures et de risques. Il est bien connu que l’insuline injectée n’agit pas assez rapidement dans le corps, de sorte que le produit de Diasome pourrait être une solution révolutionnaire.
«La révolution qui doit se produire, et dont je nous considère comme l'avant-garde, est le besoin de ce type d'insulinothérapie (plus précise et prévisible)», déclare Geho. «Il n’est généralement pas bien compris dans l’industrie pharmaceutique ou dans la pratique clinique de routine pourquoi l’insuline n’agit pas dans le foie comme elle le devrait, et nous pensons que cela changerait radicalement le quotidien de l’insulinothérapie. Nous voulons tout chambouler. »
Un père et son fils s'attaquent à la recherche sur le diabète
Geho n'a jamais rêvé qu'il suivrait les traces de son célèbre père chercheur en médecine, le Dr W. Blair Geho. Son père est entré à l'école de médecine au début des années 60 et a été emmené sous l'aile du grand pharmacologue Dr Earl Sutherland Jr., qui a remporté un prix Nobel en 1971 pour ses travaux sur la chimie des protéines et faisait partie de l'équipe qui a identifié «le mystère». protéine de glucagon »dans les années 70.
En étudiant sous Sutherland, l'aîné Geho a appris les bases des connaissances qu'il continuerait à utiliser pour développer une insuline hépatique spécifique des années plus tard. Geho a rejoint Procter & Gamble dans les années 60 et a contribué à la création de la division de recherche de la société, ce qui, selon son fils, lui a donné plus d'informations sur le processus chimique du corps que ceux qui travaillent directement dans Pharma grâce aux recherches de P&G sur le dentifrice Crest, qui a approfondi le métabolisme osseux. Chez P&G, Blair Geho a également dirigé le développement de Didronel, le premier bisphosphonate approuvé pour l'usage humain, et d'Osteoscan, le premier agent d'imagerie osseuse.
Blair Geho n'avait aucun lien personnel avec le diabète, à part les membres de la famille atteints de type 2, mais ses recherches l'ont conduit sur la voie de l'insuline spécifique au foie. Au début des années 90, il fonda la start-up technologique SDG Inc. à Cleveland afin de poursuivre son travail de développement de techniques pour améliorer l'administration d'insuline chez les diabétiques.
À peu près à cette époque, au début des années 90, son fils Bob étudiait la musique et prévoyait de devenir chef d'orchestre (après une école de commerce diplômée, dans laquelle il s'est lancé comme une «solution de secours» au cas où la musique ne se matérialiserait pas). Mais un examen physique de routine a conduit à un diagnostic de type 1, et le premier appel après avoir vu son propre médecin a été adressé à son père. À partir de ce moment, le diabète est devenu son monde - personnellement et professionnellement. Cela fait maintenant 26 ans.
«Mon père venait juste de lancer SDG et de poursuivre son odyssée de création d'un appareil d'insulinothérapie, alors j'y suis allé et je me suis mouillé les pieds… le reste, comme on dit, appartient à l'histoire», dit Geho. «J'ai quitté le monde de la musique et j'ai été très intrigué par l'état d'esprit (de mon père) et ce genre de recherche sur le diabète.»
Depuis, les deux sont sur un chemin commun, à la tête de plusieurs startups visant toutes le même objectif: faire passer cette insuline HDV par voie orale et par injection à travers les phases de recherche et sur le marché. La société de technologie de portefeuille SDG créée en 1994 en est maintenant à sa 25e année, et l'équipe père-fils a également fondé conjointement Diasome Pharmaceuticals, maintenant dans sa 15e année. Après une période de ralentissement au cours de laquelle ils ont travaillé tranquillement sur la science ainsi que sur le financement, Bob Geho est revenu en tant que PDG et directeur de Diasome il y a quelques années et son père est maintenant directeur scientifique.
Leur mission n'a pas changé et Geho nous dit qu'ils se rapprochent plus que jamais.
Le concept derrière Diasome
Vraiment, le concept de la technologie HDV (Hepatocyte Directed Vesicles) est assez simple à comprendre: faire fonctionner l'insuline dans votre corps comme il se doit, comme il le fait chez les personnes non diabétiques.
Comme le dit Geho: «Pourquoi pouvons-nous injecter deux fois plus d'insuline qu'un sain non diabétique, tout en ayant une glycémie élevée? Parce que l’insuline ne fonctionne pas comme elle le devrait dans le corps. »
Cela illustre la nécessité d'une thérapie au-delà de la simple introduction de l'insuline dans notre corps, dit-il.
Chez les personnes non diabétiques, la nourriture déclenche l'insuline du pancréas, mais elle entre d'abord dans le foie, où environ 65% du glucose est stocké. Mais pour nous, les personnes handicapées, l'insuline sous-cutanée que nous prenons est d'abord utilisée par les cellules graisseuses et musculaires et non par le foie. Ainsi, lorsque nous prenons de l’insuline au moment d’un repas, au lieu que le foie stocke jusqu’aux deux tiers du glucose que nous mangeons, la quasi-totalité passe par le foie et dans le sang. Seuls les hépatocytes du foie peuvent à la fois stocker et libérer le glucose, mais ce n’est pas ce qui se passe avec l’insuline que nous utilisons.
Pensez-y comme «l'effet de réverbère» - où quelqu'un se tient sous un réverbère la nuit à la recherche de ses clés ou d'une pièce de monnaie tombée, à quelques rues de l'endroit où il l'a effectivement lâchée; quelqu'un demande pourquoi il ne cherche pas plus près de l'endroit où il a été déposé, et le chercheur répond: "Une meilleure lumière ici." C’est l’équivalent de ce qui se passe avec le HDV et l’insuline, dit Geho; le foie est l’obscurité et l’insuline n’y parvient tout simplement pas pour fonctionner efficacement. Au contraire, il va juste là où se trouve la lumière et les personnes handicapées espèrent que cela fonctionne.
Geho souligne les données récentes sur les résultats du Jaeb Center et du T1D Exchange montrant des résultats sombres sur le nombre de personnes atteintes de diabète qui atteignent réellement leurs objectifs d'A1C ou de résultats. Avec le HDV, ils peuvent aider à faire briller un peu plus de lumière dans ces zones sombres et aider l'insuline à mieux fonctionner, dit-il.
Alors que leur technologie HDV est en cours d'essais cliniques, la vision d'un prototype de produit pourrait impliquer plusieurs options différentes:
- Diasome pourrait commercialiser le HDV pour que les patients les ajoutent au flacon ou au stylo qu'ils utilisent par incréments de 20 nanomètres. Les nanoparticules de HDV se fixeraient à l’insuline et permettraient à une certaine partie de celle-ci, une fois injectée dans le corps, de pénétrer dans le foie des personnes handicapées. Rien dans la structure de l'insuline ne changerait, c'est donc simplement un complément pour les médicaments de survie que nous utilisons déjà chaque jour.
- Cette solution HDV pourrait être vendue directement dans l'emballage avec les produits d'insuline existants, que les patients pourraient ajouter à leurs stylos, flacons ou cartouches de pompe lorsqu'ils sont prêts. Mais il est plus probable qu'il soit vendu en tant que produit distinct, car les développeurs d'insuline peuvent ne pas être disposés à le coupler avec leurs produits.
- Ou si des partenariats se concrétisaient avec les fabricants d'insuline Lilly, Novo et Sanofi, il pourrait y avoir un moyen d'ajouter le HDV à ces produits d'insuline pendant le processus de production, en tant qu'ingrédient rendant leurs insulines plus efficaces.
- Diasome développe également une forme de capsule orale, qui contient cinq unités des molécules d'insuline HDV.
«C’est une idée extrêmement simple», déclare Geho. «Personne d'autre dans le monde de l'insuline n'envisage une insulinothérapie ciblée sur le foie au moment des repas, et cela laisse Diasome en tête - peut-être seul.»
Une grande surveillance de l'insuline?
En tant que type 1 lui-même, Geho est reconnaissant pour les insulines que nous avons aujourd'hui, mais certainement pas satisfait.
«Maintenant, j'aime pouvoir m'injecter 15 minutes avant un repas, plutôt que des périodes plus longues avant cela. J'apprécie cela et j'aime ce que ces entreprises nous donnent pour y parvenir. Mais c’est un produit terrible du point de vue quotidien. Vous ne pourriez vraiment pas concevoir un pire produit. C’est la raison pour laquelle nous existons, pour changer cela et développer une technologie qui permet à notre insuline de comprendre le métabolisme du glucose. »
Geho dit même que les nouvelles insulines injectables plus rapides - y compris le Fiasp à action plus rapide de Novo - font face au même défi car elles ne résoudront pas le problème de la pénétration dans le foie. L'insuline inhalée comme Afrezza est un peu un animal différent, car elle va dans les poumons plutôt que dans le foie, dit-il.
Mais il ne peut pas tout à fait comprendre pourquoi cette voie hépatique a été pratiquement ignorée à ce jour.
«À un certain niveau, les gens devraient être indignés parce que les sociétés d’insuline ne nous racontent pas cette histoire», dit Geho. «Chaque élève du secondaire apprend que le foie stocke le glucose, mais pour une raison quelconque, les fabricants d’insuline Pharma ne semblent pas le réaliser. C’est déroutant. »
Alors que les géants de la pharmacie Lilly et Novo ont abandonné leurs propres insulino-thérapies ciblées sur le foie, le domaine de la recherche continue de susciter un certain intérêt, dit-il.
Soutien de la FRDJ aux études sur l'insuline et le foie
Alors pourquoi Diasome n’a-t-il pas progressé plus vite au cours des cinq dernières années? Geho souligne qu'il y a eu pas mal de changements et de «réflexion élargie» dans le monde de l'insuline. Cela a été facilité par le T1DFund de FRDJ, fondé en 2015 pour réduire l'écart entre les progrès scientifiques et les solutions commerciales.
En 2017, ce fonds d’investissement a intégré la recherche de Diasome comme l’un de ses projets, qui a lancé leurs études cliniques ces dernières années. Une partie de cela implique également de regarder au-delà de l'A1C dans la recherche clinique, de sorte que d'autres résultats tels que l'hypoglycémie réduite et le temps d'attente (TIR) seront également examinés lors du développement de cette insulinothérapie HDV.
«Nous essayons d'être aussi avant-gardistes que possible», nous dit Geho.
À ce jour, Diasome a terminé trois études cliniques humaines sur sa nanotechnologie HDV chez les personnes handicapées de type 1:
- Son étude multicentrique en double aveugle de phase 2 «Good to Great» qui comparait le HDV injecté ajouté à l'insuline à action rapide (lispro) par rapport au lispro seul chez 42 patients avec des taux de base d'A1C compris entre 6,9% et 7,9% sur six semaines de traitement.
- Son étude croisée en double aveugle de phase 2 «pompe à insuline» comparant le HDV injecté a été ajouté à lispro par rapport au lispro seul chez sept sujets sous perfusion sous-cutanée continue d'insuline pendant trois semaines.
- Son étude multicentrique de phase 2b «InSulin Liver Effect» (ISLE-1), en double aveugle, a inclus 176 patients et a comparé le HDV injecté ajouté au lispro par rapport au lispro seul pendant six mois de traitement.
À l'avenir, d'autres recherches sont en cours et déjà en cours:
- La première personne handicapée de type 1 a été recrutée dans un essai clinique de phase 2 connu sous le nom d '«étude OPTI-1», qui examine les recommandations posologiques pour les injections de HDV. Cette étude de six mois a débuté en mars 2019 et devrait recruter 60 personnes. Voici un communiqué de presse sur cette étude.
- Si tout se passe comme prévu, Diasome prévoit de travailler avec la FDA en 2019 pour finaliser les protocoles d'essais cliniques de phase 3, et ceux-ci pourraient commencer au début de 2020. Si tel est le cas, il espère avoir des additifs HDV sur le marché d'ici 2022.
La science et le concept sont très intrigants, ainsi que la mission: faire en sorte que chaque unité d’insuline fonctionne mieux avec le système métabolique normal du corps - rendant toutes les insulines plus efficaces et beaucoup plus sûres. Il sera certainement intéressant de regarder Diasome et cette thérapie HDV avancer!
Oh, et Geho a-t-il encore de la musique dans sa vie?
Il rit et nous dit que ses quatre enfants jouent du piano, mais pour la plupart, la musique est maintenant une façon strictement personnelle de l'aider à se vider la tête en cas de besoin. L’orchestre principal qu’il dirige ces jours-ci est consacré à l’insulinothérapie, et l’espoir est que ce soit pour la communauté du diabète ce que Mozart était pour le monde de la musique.
