Denise Faustman, MD, PhD, est connue dans de nombreux cercles comme l'une des figures les plus controversées de la recherche sur le traitement du diabète de type 1 (DT1). Elle a recueilli des millions de dollars et des vagues d’espoir grâce à son travail, mais elle a également été effectivement rejetée par la communauté des chercheurs. Pourtant, elle avance avec son approche innovante basée sur le vaccin pour guérir, ne laissant jamais les opposants la dissuader.
Voici son histoire.
Motivé comme un enfant
Né à Royal Oak, Michigan, le Dr Faustman dirige maintenant le laboratoire d'immunobiologie du Massachusetts General Hospital (MGH) et de la Harvard Medical School à Boston.
Enfant, Faustman se souvient à quel point elle n’aimait pas le ton général et l’approche de son pédiatre.
«Il était vraiment sévère et ne parlait pas beaucoup», dit Faustman. «Je pensais que je pourrais faire un meilleur travail que ce type.»
Elle a donc décidé de devenir médecin, faisant de nombreuses recherches au lycée et au collège. Au cours d'une décennie après l'université, Faustman a obtenu ses diplômes de médecine, de doctorat et de postdoctorat, toujours alimentée par une passion pour la recherche.
Elle a travaillé comme médecin dans une clinique spécialisée dans le diabète pendant un certain nombre d'années, mais a déclaré à DiabetesMine qu'elle trouvait le travail rempli de mauvaises nouvelles aux patients, suivies de conférences «Debbie Downer» sur la glycémie, le cholestérol, les complications, etc. Finalement, elle a retrouvé le chemin de la recherche.
«J'aimais poser des questions, alors je me suis dit que le monde universitaire était peut-être une bonne solution», explique Faustman, qui a commencé à travailler à la Washington University School of Medicine à Saint-Louis avec le légendaire Dr Paul Eston Lacy, connu pour ses cellules d'îlots pionnières. la transplantation comme traitement potentiel du diabète.
Lacy a également été l'une des premières dans la recherche sur le diabète à identifier et isoler les cellules sécrétant de l'insuline du pancréas de rats.
Travaux de transplantation précoce
«Mon travail avec Lacy visait à rendre la cellule des îlots« invisible », à faire avancer le travail vers les humains afin que nous n’ayons pas besoin de donner aux patients des médicaments immunosuppresseurs après une greffe», explique Faustman.
Au moment où Faustman quittait l'Université de Washington, ils avaient effectué la première greffe de cellules d'îlots en 1989 avec l'espoir qu'un remède contre le DT1 était imminent. Cette recherche a également contribué de manière significative à la création de l'organisation FRDJ axée sur le DT1.
«C'était le seul endroit au monde qui avait isolé une cellule d'îlots», dit Faustman. «L'HGM et Harvard m'ont recruté - ils m'ont installé dans un laboratoire pour commencer l'isolement et la transplantation de cellules d'îlots.»
Les premiers travaux de transplantation de cellules d'îlots de Faustman se sont concentrés sur la mise en place d'îlots chez des patients atteints de DT1 qui subissaient également des transplantations rénales.
«Nous avons pensé que s'ils étaient déjà sur le truc dégueulasse - les médicaments immunosuppresseurs - pour la greffe de rein, c'était une bonne opportunité pour une greffe de cellules d'îlots.
En quelques semaines à quelques mois, Faustman et son équipe à Harvard découvriraient que les cellules des îlots étaient mortes alors que le rein fonctionnait toujours bien.
«Nous avons probablement fait 8 à 12 greffes avant d'avoir une mauvaise réponse claire comme du cristal», se souvient Faustman.
Aujourd'hui, compte tenu de ce que nous savons de l'attaque continue du système immunitaire contre les cellules pancréatiques, ce résultat n'est pas surprenant. Cependant, à l’époque - à la fin des années 80 et au début des années 90 - les chercheurs sur le diabète partaient du principe que le système immunitaire n’attaquait qu’une seule fois, au moment du diagnostic.
Bucking la communauté
«Après avoir vu tant de transplantations échouées, j'ai dit:« Hé, attendez une minute. Il y a clairement un problème auto-immun qui se produit encore ici », se souvient Faustman. «Ce fut ma première expérience de contournement de la communauté. Ils ont simplement supposé que l'auto-immunité avait disparu, mais nous étions quelques-uns à lever la main et à souligner que l'auto-immunité était toujours un gros problème et que nous n'étions pas très populaires.
Effectivement, au cours de la prochaine décennie, l'idée que l'auto-immunité persiste chez les personnes atteintes de DT1 est devenue largement acceptée.
«Lorsque nous avons commencé à dire que les cellules des îlots n’étaient pas le remède contre le diabète, c’est à ce moment que j’aurais dû apprendre à« garder la bouche fermée »si vous voulez aller à l'encontre de la destination de l'argent.
Faustman a commencé son approche non conventionnelle de se concentrer sur le vaccin générique Bacillus Calmette Guerin (BCG), en raison de son induction connue du facteur de nécrose tumorale (TNF) et des cellules T régulatrices, qui ont la capacité de tuer les mauvais lymphocytes T responsables du DT1.
Ses premiers résultats sur des souris de laboratoire ont suscité beaucoup d'enthousiasme, mais comme d'autres chercheurs étaient incapables de reproduire ses résultats, le scepticisme de la communauté scientifique a commencé à se répandre. FRDJ, un important bailleur de fonds de la recherche sur la guérison, a refusé de la soutenir.
Néanmoins, elle a commencé les premiers essais cliniques interventionnels immunitaires chez les personnes atteintes de diabète de longue durée, au lieu de se limiter aux personnes atteintes de diabète nouvellement apparu.
En 2018, dans un geste sans précédent, la FRDJ et l'American Diabetes Association (ADA) ont publié une déclaration conjointe avertissant la communauté de ne pas être trop enthousiasmée par ses recherches. Ils ont noté que ses études étaient des échantillons de très petite taille et que «les résultats suscitent des questions qui suscitent la réflexion, mais pas des réponses définitives» qui sont nécessaires avant que son travail puisse être largement présenté comme un succès.
Percée ou pas?
Mais Faustman dit que si vous regardez de nombreuses découvertes qu'elle et ses collègues ont faites au fil des ans, elles ont souvent été réfutées à l'époque, puis acceptées 10 ans plus tard, lorsque d'autres chercheurs se sont mis au courant.
Elle fournit une liste d'exemples des premiers dogmes scientifiques que Faustman et ses collègues ont contestés - ce qui s'est avéré être vrai par la suite:
- L'identification du système immunitaire attaque toujours les cellules bêta productrices d'insuline longtemps après le diagnostic initial
- L'identification du DT1 résulte en grande partie des changements apportés aux cellules CD8 «mal éduquées», en plus du rôle bien accepté des cellules CD4
- Confirmer que l'hormone TNF peut tuer les «mauvaises» cellules CD8 et induire des cellules T régulatrices utiles
- Identifier la plupart des personnes atteintes de DT1 continuent de sécréter des quantités variables d'insuline et de peptides C pendant des décennies après le diagnostic initial
- L'identification des cellules des îlots a des marqueurs HLA de classe 1 qui permettent de détecter un développement médiocre des cellules T et la découverte d'un «défaut intracellulaire en aval dans une voie sensible au TNF».
- Montrant le TNF induit par le BCG, qui inverse le DT1 en phase terminale chez la souris
«Nous avons toujours essayé de faire des choses innovantes», dit Faustman, qui continue d'aller de l'avant malgré le manque de soutien plus large de la communauté de recherche sur le DT1.
«Presque toutes les percées majeures dans l'histoire de la médecine ont commencé comme une controverse. Je me fiche de ce que les gens disent du moment que c'est honnête », ajoute Faustman. "Comme l'a dit Daniel Moynihan," Chacun a droit à sa propre opinion, mais pas à ses propres faits. ""
Le défenseur du diabète et auteur James Hirsch a résumé la controverse Faustman de cette façon: «Dans le monde de la science, elle est une penseuse non conventionnelle, elle fait des expériences que personne d'autre ne fait, et elle a consacré sa vie à la cause. Elle ébouriffe également des plumes parce qu'elle fait la promotion de son travail et attire la publicité. La flamboyance n'est pas admirée dans la science, et certaines des attaques contre elle ont été personnelles et injustes. Mais son problème plus général, et la raison pour laquelle la FRDJ a rejeté ses demandes au fil des ans, est centré sur la reproductibilité de sa recherche et la solidité globale de son travail.
Financer son travail: une relation inattendue
Après que le milliardaire Lee Iacocca ait perdu sa femme, Mary McCleary, à la suite de complications du DT1, il était déterminé à investir une partie de sa richesse dans la recherche d'un remède contre la maladie et a créé la Fondation de la famille Iacocca.
Connu en grande partie pour le développement de la Ford Mustang, Iacocca était un dirigeant automobile à succès chez Ford Motors et a également été crédité pour la relance de la Chrysler Corporation dans les années 80.
«Un jour, je suis dans mon bureau et ce type se présente», se souvient Faustman. C'était George Cahill, un chercheur renommé sur le diabète, des hauts dirigeants du Joslin Diabetes Center de Boston et un ancien président du Howard Hughes Medical Institute.
"Il a dit:" Je suis vraiment intéressé par votre travail et j'aime le fait que vous vous intéressez à l'immunologie humaine ", se souvient Faustman. "Il a dit qu'il avait été sélectionné [par Iacocca] pour trouver des jeunes faisant des choses innovantes."
Le résultat a été un petit programme de subventions axé sur les lymphocytes diabétiques - et la Fondation de la famille Iacocca a contribué financièrement à ses recherches depuis, y compris une somme forfaitaire de 10 millions de dollars pour ses essais cliniques de phase I.
Entre cela et d'autres donateurs privés, le Faustman Lab a levé plus de 22 millions de dollars au fil des ans et continue de collecter des fonds activement.
Premiers pas avec le vaccin BCG
Le vaccin BCG qui fait l’objet de la recherche sur le diabète de Faustman existe depuis plus de 100 ans, principalement connu pour sa capacité à protéger les humains de la tuberculose.
Initialement, l'utilisation du BCG pour traiter le DT1 était faite dans l'espoir que cela empêcherait le système immunitaire de détruire les précieuses cellules bêta productrices d'insuline.
Mais au début des années 2000, Faustman a décidé d'utiliser le BCG pour augmenter les niveaux de l'hormone connue sous le nom de TNF. Il est bien établi que les personnes atteintes de maladies auto-immunes sont déficientes en TNF. En augmentant le TNF, Faustman visait à éliminer les cellules T tuant les cellules bêta et à augmenter la quantité de cellules T régulatrices, ce qui aiderait alors le pancréas à produire de nouvelles cellules bêta.
Au début, Faustman a essayé de trouver un fabricant pharmaceutique pour discuter de la production d'une nouvelle source de TNF, mais ils ont trouvé que c'était trop coûteux, ne durant que quelques minutes une fois administré dans le corps humain, et potentiellement mortel si vous en receviez trop.
«Le vaccin BCG, en revanche, est un médicament simple utilisé pour les vaccins dans le monde entier, alors pourquoi essayons-nous de recréer cela?» Demande Faustman.
Essai de phase I de Faustman
Dans les essais sur les souris, le vaccin BCG était efficace chez les souris diabétiques proches de la mort, de sorte que Faustman a rompu avec une norme dans la recherche sur le diabète et a choisi des personnes atteintes de diabète à long terme pour participer à son essai de phase I qui a commencé en 2007.
«À l'époque, nous craignions de ne pas avoir le budget pour recruter de nouveaux patients atteints de survenue», dit Faustman.
En fin de compte, ils ont pu utiliser le vaccin BCG pour traiter le DT1 chez 9 participants - qui avaient tous vécu avec la maladie pendant 15 à 20 ans. Les premiers résultats ont été décevants.
À 22 semaines, il n'y avait aucun changement dans les résultats d'A1C ou la production d'insuline. Faustman a trouvé de petits changements dans les biomarqueurs, comme les cellules T régulatrices et les cellules C-peptide. Quoi qu'il en soit, elle dit que ces résultats ne seraient pas vraiment une victoire pour ceux qui vivent avec le fardeau quotidien du DT1.
À peu près à la même époque, des recherches sur l'utilisation du vaccin BCG chez de nouveaux patients atteints de sclérose en plaques ont été publiées, et elles ont été impressionnantes.
«Ces données ont montré que le BCG prévenait les rechutes, montrant en IRM que les lésions [au cerveau] ne progressaient pas, et certaines étaient même en train de s'inverser», se souvient Faustman. «Et ces découvertes se produisaient après la deuxième et la troisième année du début du traitement par BCG. Le BCG stoppe la maladie et produit une récupération cérébrale. »
Cette recherche a conduit Faustman à rouvrir sa propre étude sur le BCG, qui s'est clôturée après la fin de l'essai prévu de 22 semaines.
«Nous avons examiné nos données et nous avons pensé:« Pourquoi penserions-nous voir des données cliniquement significatives à 22 semaines? »Nous avons réalisé que nous devions rouvrir cette étude et examiner les résultats à plus long terme.»
Effectivement, lorsqu'ils ont ramené chaque participant trois à quatre ans après les vaccinations par le BCG, ils ont trouvé des changements notables.
«Nous avons commencé par examiner leurs A1C», explique Faustman, «et ce n'était pas une découverte subtile.»
Trois ans après avoir reçu le BCG, chaque participant a connu une réduction de 10 à 18 pour cent de l'A1C et ses besoins en insuline avaient diminué d'au moins un tiers.
Elle dit que de nombreuses personnes ont remis en question son choix d'inclure les patients à long terme au lieu des nouveaux diagnostiqués. Sa réponse: «On croit qu'une fois que vous avez contracté la maladie, et que vous en avez depuis des années, il est trop tard. Mais n’est-ce pas ce que veut le public: un traitement pour les personnes atteintes de diabète depuis des années et des années? »
L'autre point de critique était la taille de l'échantillon de seulement neuf patients. «Quand vous voyez une petite étude avec une énorme signification statistique, cela signifie que tout le monde a répondu au traitement», dit-elle.
De plus, Faustman et son équipe ont attendu un an pour publier les résultats de leur essai de phase I, puis ont effectué un suivi plus complet de cinq ans, publié en 2018. Elle dit qu'ils «ont résisté à la publication des résultats jusqu'à ce que nous puissions mieux comprendre ce qui a conduit à la des corrections stables et à long terme de la glycémie et une baisse d'un tiers des besoins en insuline. »
Explorer ses propres résultats
«Nous avons examiné de près ce que fait le pancréas en administrant du glucagon et en prélevant du sang. Il n'y avait qu'une petite bribe dans la sécrétion d'insuline. Pas question que ce petit montant puisse expliquer une baisse de l'A1C de 8,5 à 7,0% », explique Faustman.
«S'agit-il d'un changement de résistance à l'insuline?» rappelle Faustman de leur prochaine hypothèse spéculative.
Une chose coûteuse à tester, ils ont envoyé des sérums de patients à Metabolon, un laboratoire unique qui analyse la biochimie, la génétique, etc.
Les résultats: aucun changement significatif de la résistance à l'insuline lors de l'évaluation des métabolites compatibles avec ce changement métabolique.
Ce qu'ils ont trouvé, cependant, était une énorme augmentation du «métabolisme des purines». Les purines sont de l'acide urique qui s'accumule dans le sang - mais pourquoi le BCG affecterait-il cela?
«Lorsque nous avons cherché à mieux comprendre cela, nous avons pris conscience qu’au départ, [les personnes atteintes de diabète] avaient un effet métabolique qui n’avait pas été décrit auparavant», explique Faustman. «Les personnes atteintes de diabète de type 1 utilisent plus de phosphorylation oxydative que de glycolyse pour produire de l'énergie.»
La phosphorylation oxydative n'utilise pas de sucre comme carburant par rapport à la glycolyse, qui en utilise des tonnes.
«C'est un défaut des globules blancs», explique Faustman. «Nous avons examiné le système lymphoïde chez les participants avant de commencer le BCG et ils n'utilisaient pas beaucoup de sucre pour l'énergie. Ensuite, nous nous sommes penchés sur le BCG et le glucose était désormais leur principale source d'énergie. Le traitement au BCG inversait le métabolisme lymphoïde pour devenir un régulateur de la glycémie. »
Rappelant que le BCG est en fait une souche de tuberculose vivante mais affaiblie, on sait que lorsque vous développez la tuberculose, il change le métabolisme énergétique de la même manière exacte.
«Notre meilleur résultat a été une valeur aberrante», déclare Faustman à propos des participants. «Son A1C est à 5,5%, il peut arrêter complètement son insuline parfois pendant quelques mois. Ensuite, il verra peut-être sa glycémie recommencer à augmenter et il recommencera à prendre une petite quantité d'insuline.
Faustman ajoute que, étrangement, lorsque sa glycémie commence à augmenter, il ne produit pas de cétones.
«Nous surveillons les cétones chez tous nos participants. Nous pensons que la raison pour laquelle il n'entre pas dans l'acidocétose est que la voie qui conduit à l'utilisation de la phosphorylation oxydative commence juste après la production de cétones. "
Si le BCG empêche le processus de phosphorylation oxydative comme principale source d'énergie, les cétones ne se produisent pas non plus.
«Nous avons réalisé au niveau systémique que nous étions capables de modifier le métabolisme du sucre. Les participants ont également moins de sucre dans le sang parce que leurs doses d'insuline ont tellement diminué. »
Faustman ajoute que s'ils savent que le BCG peut réduire le taux d'A1C d'une personne de 10 à 18 pour cent, ils n'ont pas essayé le traitement sur les cas les plus extrêmes avec des A1C supérieurs à 10 pour cent.
«C'est une maladie tellement individuelle. Les résultats de ce traitement pourraient-ils signifier que certaines personnes finissent par prendre simplement de l'insuline basale tandis que d'autres pourraient choisir de ne faire que de l'insuline pour les repas? Nous ne savons pas encore », dit-elle.
Phase II: les recherches de Faustman aujourd'hui
Aujourd'hui, Faustman et son équipe continuent de suivre les patients qui ont été impliqués dans plusieurs essais BCG au laboratoire, y compris les 150 patients de l'essai clinique de phase II en double aveugle qui a débuté en 2015. La date d'achèvement estimée de cette étude au Le site ClinicTrials.gov est en juillet 2023, une chronologie étonnamment longue.
«Nous construisons un vaste ensemble de données bien contrôlé», explique Faustman. «Dans l'attente de l'approbation de la FDA, nous espérons lancer cette année un essai pédiatrique multi-institutionnel.»
À ce jour, elle dit que plus de 236 patients ont été impliqués dans les essais BCG terminés ou inscrits et 143 ont été traités par BCG.
Les sceptiques pensent que Faustman traîne peut-être les pieds à la fin des essais du prochain tour. Et étant donné la déclaration conjointe de la FRDJ et de l'ADA demandant la prudence dans l'interprétation de ses résultats de la phase I, certains croient que le fait de se lever et de soutenir Faustman pourrait créer un conflit d'intérêts pour d'autres experts de la communauté dont la recherche est financée et soutenue par la FRDJ.
Mais qui sait? Ce recul pourrait éventuellement l’aider à obtenir plus de soutien de la communauté de recherche, un peu comme ce qui s’est passé avec le travail révolutionnaire du Dr Bernard Fisher qui a remis en question les normes dans le traitement du cancer du sein.
La popularité croissante du BCG dans d’autres recherches
Pendant ce temps, l'utilisation du vaccin BCG pour traiter d'autres conditions a considérablement gagné en popularité.
«L'un de nos plus grands défis n'était pas seulement que nous avions beaucoup à apprendre sur le diabète de type 1, nous avions beaucoup à apprendre sur le BCG», explique Faustman.
«Dans le cadre d'une coalition mondiale de chercheurs sur le BCG, nous avons fondamentalement changé notre compréhension de la façon dont le BCG interagit avec le système immunitaire, combien de temps il faut pour agir et combien de temps cela dure», dit-elle.
«Je reçois un appel au moins une fois par mois d’une personne travaillant sur la fibromyalgie, les allergies, l’auto-immunité, la maladie d’Alzheimer et d’autres maladies qui pourraient bénéficier du BCG. Il y a un intérêt mondial, en particulier en Europe et en Australie. Il existe même des ensembles de données très intéressants montrant que la bonne souche de BCG, au bon moment et dans la bonne séquence, peut retarder l'apparition et peut-être prévenir le diabète de type 1. »
Il existe également 22 essais mondiaux utilisant le BCG pour prévenir ou atténuer l'impact du COVID-19. Faustman détaille les recherches sur le BCG et le COVID-19 dans son propre travail, notant que plusieurs études ont montré qu'il y a moins de cas de COVID dans les zones où le vaccin BCG est universellement appliqué. Le Dr Faustman est co-chercheur principal dans un essai multicentrique BCG / COVID-19.
Bien sûr, alors que la popularité du BCG augmente et que les données continuent de s'étendre, Faustman a trouvé de nouveaux alliés intéressants, tels que les compagnies d'assurance maladie et les grands employeurs, qui comprennent la valeur d'une intervention peu coûteuse avec un dosage limité.
«Je suis beaucoup plus populaire maintenant. J'ai beaucoup de nouveaux amis! » note-t-elle avec amusement compte tenu du flack qu'elle a pris au fil des ans.
«Il y a eu un intérêt de la part des grandes sociétés pharmaceutiques aussi, mais pas tellement pour le BCG», dit Faustman. «Ils savent que nous avons identifié une nouvelle voie et commencent à réfléchir à de nouvelles façons de l'attaquer. Ce sera intéressant de voir ce qu'ils proposent. »
Quant à ses participants à l'essai, ils ne manquent jamais de rendez-vous.
«J'ai des participants qui louent un camping-car au Montana et se rendent à Boston pour ne pas avoir à s'inquiéter du fait que le COVID-19 interfère avec leurs rendez-vous», dit Faustman avec gratitude. «Nos participants sont tous très instruits dans leur maladie et reconnaissants de s'impliquer. C'est un véritable privilège pour notre personnel infirmier. »
L'intérêt des autres personnes atteintes du DT1 continue également de croître.
Faustman a une longue liste d'attente de patients qui aimeraient s'inscrire dans la prochaine étude - si seulement c'était aussi simple que cela.
«Tout le monde devrait s'inscrire. Vous recevrez une fois par an la newsletter contenant des mises à jour et vous serez informé des opportunités d'essai à venir.Mais nos essais sont très étroits avec des détails spécifiques sur la durée de votre vie avec le type 1 et d'autres facteurs qui signifient que tout le monde ne peut pas participer », explique-t-elle.
Les personnes atteintes de DT1 peuvent envoyer un e-mail à [email protected] pour s’inscrire et se tenir au courant du travail de Faustman.
Quant aux critiques, Faustman entend continuer à les ignorer.
«La découverte est toujours un processus perturbateur», déclare Faustman. «Je ne suis pas ici pour confirmer ce que les gens veulent voir.»
