Une nouvelle pilule prise une fois par jour pourrait être la première du genre à traiter le diabète de type 1 (DT1).
Actuellement en cours de développement par la société pharmaceutique vTv Therapeutics, basée en Caroline du Nord, ce futur médicament s'appelle TTP399. Il s’agit d’un surnom de stade d’enquête qui sera éventuellement remplacé par un nom de marque plus accrocheur.
Si elle arrive sur le marché, vTv suggère que cette pilule quotidienne, prise avec l'insuline, pourrait signifier des taux d'A1C inférieurs, plus de temps de glucose dans la plage (TIR) sans risque d'augmentation d'hypo ou d'hyperglycémie (glycémie dangereusement élevée ou basse), diminution de l'insuline besoins, et aucun effet secondaire qui accompagne souvent les médicaments complémentaires promettant une meilleure glycémie.
À ce jour, aucun traitement oral comme celui-ci n'existe pour le DT1. Il n'existe que des médicaments similaires pour le diabète de type 2 (DT2), souvent utilisés par les personnes atteintes de DT1 «hors AMM» (c'est-à-dire non homologués par la Food and Drug Administration).
«Ce serait une histoire historique», a déclaré le Dr John Buse, directeur du Diabetes Center et de l'Institut des sciences translationnelles et cliniques de l'Université de Caroline du Nord (UNC) à la Chapel Hill School of Medicine.
"Ce qui est le plus significatif, c'est que c'est le premier qui pourrait être approuvé aux États-Unis pour le diabète de type 1, et il n'a pas le type de talon d'Achille que nous avons souvent vu avec d'autres traitements utilisés en plus de l'insuline", a-t-il déclaré.
Qu'est-ce que TTP399?
Ce composé à petite molécule est un activateur de glucokinase sélectif pour le foie (GKA), ce qui signifie qu’il cible le foie et contribue essentiellement à améliorer la détection et la réponse naturelles du glucose par le corps.
Agissant dans le foie, le TTP399 permet une transformation plus efficace du glucose en énergie afin que la glycémie n'augmente pas aussi radicalement qu'elle ne le ferait autrement. (La glycémie augmente après avoir mangé, surtout après avoir mangé des glucides.)
Les composés GKA ont été un domaine d'intérêt dans le développement de médicaments contre le diabète depuis les années 1990, en particulier pour le DT2, mais ont souvent conduit à des effets indésirables chez les personnes, et n'ont donc pas eu autant de succès pour les nouveaux traitements qu'on l'espérait autrefois.
C'est le premier à se concentrer sur le DT1.
Recherche prometteuse
La recherche clinique confirme la promesse qu'offre le TTP399 pour le traitement du DT1.
En juin 2019, vTv a publié les résultats de la première partie de son essai de phase II en deux volets baptisé essai Simplici-T1.
Cette étude multicentrique «apprendre et confirmer» a inclus 20 participants à la fois sur des pompes à insuline et des CGM dans la première étape, montrant une baisse globale de l'A1C de 0,6% après 12 semaines de traitement, ainsi qu'une diminution de l'utilisation d'insuline, sans hypos ni incident de acidocétose diabétique (ACD).
Une deuxième étape a suivi avec des résultats publiés au début de 2020, dont 85 participants atteints de DT1 utilisant des CGM avec à la fois des pompes à insuline et un traitement MDI (injection quotidienne multiple) pour élargir la participation à l'étude.
Les résultats ont montré des améliorations de l'A1C tout comme la première étape, avec une analyse secondaire éliminant la possibilité qu'une insuline supplémentaire soit responsable de l'amélioration de l'A1C. Dans l'ensemble, la réduction de l'A1C était de 0,21% pour les personnes prenant du TTP399.
Buse, qui a dirigé l'étude, note qu'il est important dans tout essai clinique pour un médicament complémentaire d'insulinothérapie de tenir compte de près de tout changement d'insuline effectué au cours de l'essai. Cela s'est produit ici et a donné les mêmes résultats positifs, dit-il.
Dr John Buse
Les deux tiers des participants à l'étude ont constaté à la fois une diminution de l'A1C et une diminution de la quantité d'insuline dont ils avaient besoin, dit-il - y compris une diminution de 11% de la quantité d'insuline utilisée pour les doses de repas.
La façon dont le TIR s’est amélioré d’environ 2 heures par jour pour les utilisateurs du TTP399 pendant la période d’essai est également impressionnante.
"Cela me dit qu'au moins pour certains sous-groupes de patients, ce médicament fait exactement ce que nous voulons qu'il fasse", a déclaré Buse, ajoutant qu'il n'était pas clair jusqu'à présent si le moins d'hypos était le résultat de la diminution des doses d'insuline.
"Mais encore une fois, nous constatons que ces résultats ne sont pas un hasard, car ils continuent de se produire dans les essais", a-t-il déclaré.
À ce jour, 12 essais cliniques ont examiné ce composé, y compris une étude de 6 mois dans laquelle les participants atteints de DT2 ont constaté des réductions soutenues et significatives de l'A1C ainsi que l'absence d'hypoglycémie ou d'acidocétose diabétique.
Buse dit qu'il pense que l'un des aspects les plus révolutionnaires du TTP399 est qu'il ne présente aucun effet indésirable traditionnel, tel qu'un taux de cholestérol plus élevé ou des nausées - courants dans les recherches antérieures sur les molécules de GKA pour le DT2, et souvent observés avec des médicaments d'appoint utilisés avec l'insuline.
"Je suis très enthousiaste à propos de cela en tant que traitement d'appoint pour le diabète de type 1 à utiliser avec de l'insuline, et cela peut avoir un impact substantiel," en particulier pour les patients qui ont du mal avec un dosage précis de l'insuline, a déclaré Buse.
"Une mouche dans la pommade, la seule chose qui me fait réfléchir dans toute cette histoire, c'est que nous parlons encore d'une poignée de patients en ce moment", a-t-il averti.
«Nous avons certainement besoin d'essais plus importants avec plus de personnes et plus de sites au-delà de l'UNC. Ensuite, nous saurons avec plus de certitude quels sont les avantages », a-t-il déclaré.
20 ans dans la fabrication
Fait intéressant, le concept du TTP399 est né il y a environ 20 ans - juste après la création de vTv en 2000 sous le nom de TransTech Pharma, en utilisant une technologie exclusive pour développer des composés à petites molécules.
À l'époque, le géant pharmaceutique Novo Nordisk, l'un des «trois grands» fabricants d'insuline au monde, s'intéressait à une petite molécule qui cible la GKA dans le foie mais pas dans le pancréas.
Puis-TransTech a utilisé sa technologie pour découvrir cette petite molécule particulière et a travaillé avec Novo pendant plusieurs années.
Mais il y a un peu plus d'une décennie, Novo s'est éloigné des petites molécules et a abandonné cette recherche; vTv a pu conserver le composé TTP399 qu'il avait découvert et poursuivre la recherche elle-même.
«Nous sommes passés d'une idée avec ce médicament à un test de type 2 et nous nous concentrons maintenant sur le type 1», a déclaré Steve Holcombe, PDG de vTv.
Un champion d'Espagne
Le Dr Carmen Valcarce, vice-président exécutif et directeur scientifique de vTv, qui est impliqué dans ce médicament depuis le début, ouvre la voie à cette recherche sur le TTP399.
Inventeur avec son nom attaché à de nombreux brevets au fil des ans, Valcarce avait travaillé chez Novo Nordisk à l'étranger en tant que chef de projet GKA avant de quitter l'Espagne en 2007 pour rejoindre vTv aux États-Unis et poursuivre ses recherches sur ce composé particulier.
«C’était incroyable de voir son idée grandir de zéro, traverser la mer d’Espagne avec son mari et son fils pour devenir citoyens américains et faire partie de notre équipe pour faire avancer les choses», a déclaré Holcombe. «Elle est maintenant l'une des experts ici aux États-Unis du point de vue clinique et scientifique, et a une telle passion à ce sujet.»
En tant que petite entreprise située à environ une heure à l'ouest du prestigieux Triangle de recherche de la Caroline du Nord, ancré dans de grandes universités de recherche, vTv compte environ deux douzaines d'employés et se concentre sur le TTP399 ainsi que sur sept ou huit autres petites molécules au début et au milieu des essais cliniques.
«C'est notre cheval de bataille en ce moment, et là où la plupart de nos investisseurs sont intéressés», a déclaré Holcombe. "Nous pensons que nous sommes dans une position unique et nous continuerons de la faire progresser."
Mettre la pilule sur le marché
Holcombe dit qu'ils espèrent obtenir l'approbation de la FDA d'ici la fin de l'année 2020 pour commencer l'essai de phase III avec plus de participants et de sites, et commencer à finaliser l'étiquetage des produits.
Une partie de ce calendrier peut dépendre des retards du COVID-19 pour pouvoir mener des essais de recherche clinique, en particulier avec des prises de sang et des dosages de médicaments en personne.
Avec tout cela à l'esprit, il pourrait s'écouler au moins un an ou deux avant que les essais cliniques de stade avancé prennent forme pour commencer à se diriger vers la commercialisation.
Holcombe souligne que vTv est une entreprise au stade clinique, ce qui signifie qu'elle travaillerait probablement pour trouver un partenaire intéressé à acquérir le médicament ou à le vendre sous licence. (Cela n'est pas rare et se produit régulièrement dans l'industrie pharmaceutique.)
Cela signifie qu'une fois que le TTP399 aura terminé sa recherche clinique et sera évalué par la FDA, il sera probablement lancé et vendu par une autre société pharmaceutique - potentiellement même le fabricant d'insuline Novo, qui était là au début.
«Nous avons discuté avec certaines grandes sociétés pharmaceutiques qui nous ont dit qu'une fois que nous aurons plus de données à montrer, elles pourraient être intéressées. Ces gens sont intéressés car ils aimeraient pouvoir le jeter dans le sac de médicaments et l'offrir avec tout ce qu'ils vendent », a déclaré Holcombe.
En tant que personnes vivant avec le DT1 depuis des dizaines d'années nous-mêmes, nous aimerions également jeter une pilule simple et efficace une fois par jour dans nos sacs de médicaments.
-fathers-day.jpg)
